SWELL1（ 又称 LRRC8A） 是细胞体积调控的阴离子通谈VRAC（volume-regulated anion channel） 的主要成孔 膜 卵白 ，由 约翰霍普金斯大学生理 与病理 系 邱照铸讲解于 2014 岁首度轻狂【1】。 除了在细胞体积逶迤中的经典功能外， 该团队比年来发现， SWELL1 通谈不仅介导氯离子，还能通透多种要津的信号分子，包括谷氨酸（ glutamate ）【2】、γ-氨基丁酸 (GABA)【3】、 三磷酸腺 苷 （ ATP）【4】、 环磷酸鸟苷-腺苷酸 （cGAMP）【5】， 并在多种生理和病理流程中阐述弥留功能。

近日， 该 团队在

Molecular Cell杂志发表了题为 Puromycin-sensitive aminopeptidase acts as an inhibitory auxiliary subunit of volume-regulated anion channels and regulates cGAMP transport 的盘考 论 文，初度轻狂嘌呤霉素敏锐氨基肽酶（PSA）VRAC 的阻难性接济亚基，并揭示其通过变构机制调控通谈活性的分子旨趣。

SWELL1 的胞质端亮氨酸富集重迭序列（LRR）结构域是典型的卵白质互作平台。为寻找 VRAC 的内源性接济亚基，盘考团队期骗抗体亲和纯化聚首质谱分析，轻狂出与 SWELL1 相互作用的卵白质 PSA（又称 NPEPPS）。进一步的免疫千里淀实考阐述，内源性 PSA 与 SWELL1 存在径直互作。冷冻电镜结构剖释清爽，一个 SWELL1 六聚体可聚首三个 PSA 分子。PSA 的 N 端结构域（NTD）综合聚首于第一个 SWELL1 的 LRR 第 6–9 个重迭序列，而其 C 端结构域（CTD）则与相邻 SWELL1 的 LRR 第 7–8 个重迭序列酿成较弱战斗，使两个 SWELL1 的 LRR 区段被偶联成局部二聚体 。 已有盘考标明，SWELL1 LRR 结构域的柔性对 VRAC 激活至关弥留。该复合物的结构布局领导，PSA 可能通过摈弃 LRR 的构象柔性，从而变构性地调控 VRAC 的开关景色。

盘考团队通过全细胞膜片钳记载发现，PSA 过抒发可阻难 VRAC 激活，而 PSA 敲除则显耀增强基础通谈活性，证明 PSA 是 VRAC 的阻难性接济亚基。进一步的氨基酸突变实践标明，PSA 与 SWELL1 的聚首位点在阻难 VRAC 活性中至关弥留；比拟之下，PSA 的氨基肽酶活性并不参与这一流程 。

受损细胞开释到细胞外的 cGAMP 可通过 VRAC 投入周边细胞并激活其 STING 先天免疫通路【5】。盘考者发现，在 PSA KO 细胞中，STING 通路进一步增强，且这种增强依赖于 SWELL1 的存在。违抗，过抒发野生型 PSA 能显耀阻难 cGAMP 指令的 STING 信号；关联词，当过抒发无法与 SWELL1 聚首的 PSA 突变体时，这种阻难作用脱色，说明 PSA 对 cGAMP 转运与 STING 信号的调控严格依赖于其与 SWELL1 的物理互作。 这部分 终结标明，PSA 是一个新的 cGAMP-STING 信号调控分子，通过调控 SWELL1 介导的 cGAMP 跨膜转运，从而逶迤下贱 STING 通路活性。

要而论之，本盘考初度将 PSA 界说为 VRAC 的阻难性接济亚基，并通过结构与功能盘考揭示其变构调控机制。效果不仅丰富了咱们对 VRAC 分子构成与调控格式的意识，也为连结 cGAMP 转运、免疫信号扩散及相关疾病（如感染、炎症、肿瘤）中的 VRAC 功能提供了新的表面框架。

本盘考 由 约翰霍普金斯大学 郑文强博士 后 、Tatsuya Hagino 博士 后 与王浩硕士 共同 担任 第一作家 ， 并获得 Edward Twomey 讲解的弥留援救。该盘考是邱照铸实践室 ( www.qiulab.org ) 在新式离子通谈与转运卵白的分子轻狂、结构与功能机制，以及 它们 在神经系统生理与疾病中的作用等系列盘登第的最新效果。实践室现在盘考方上前沿、课题丰富，诚邀对膜卵白 分子 结构与 生理 功能等相关规模感有趣的博士后 苦求加入团队。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.11.014

制版东谈主： 十一

参考文件

1. Qiu, Z., Dubin, A.E., Mathur, J., Tu, B., Reddy, K., Miraglia, L.J., Reinhardt, J., Orth, A.P., and Patapoutian, A. (2014). SWELL1, a plasma membrane protein, is an essential component of volume-regulated anion channel. Cell 157, 447–458.

2. J. Yang, M. D. C. Vitery, J. Chen, J. Osei-Owusu, J. Chu, Z. Qiu. (2019). Glutamate-releasing SWELL1 channel in astrocytes modulates synaptic transmission and promotes brain damage in stroke. Neuron 102. 813–827 .

3. J. Yang, J. Chen, Y. Liu, K. Chen, J. Baraban, Z. Qiu. (2023). Ventral tegmental area astrocytes modulate cocaine reward by tonically releasing GABA. Neuron 111, 1104-1117.

4. Chu J, Yang J, Zhou Y, Chen J, Chen KH, Zhang C, Cheng HY, Koylass N, Liu JO, Guan Y, Qiu Z. (2023). ATP-releasing SWELL1 channel in spinal microglia contributes to neuropathic pain. Sci Adv 9, eade9931.

5. Zhou, C., Chen, X., Planells-Cases, R., Chu, J., Wang, L., Cao, L., Li, Z., Lo ́ pez-Cayuqueo, K.I., Xie, Y., Ye, S., et al. (2020). Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity. Immunity 52, 767–781.

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